چهارراه عصبی: رمزگشایی رشد مغز
چهارراه عصبی: رمزگشایی رشد مغز -مطالعه نشان می دهد که چگونه پروتئین ها پیش سازهای سلول های عصبی را هدایت می کنند تا به نورون های تخصصی تبدیل شوند.
رشد مغز یک فرآیند بسیار هماهنگ است که شامل چندین مرحله موازی و متوالی است. بسیاری از این مراحل به فعال شدن ژن های خاص بستگی دارد. تیمی به رهبری کریستین مایر در مؤسسه هوش بیولوژیکی ماکس پلانک کشف کردند که پروتئینی به نام MEIS2 نقش مهمی در این فرآیند بازی می‌کند: این پروتئین ژن‌های لازم برای تشکیل نورون‌های پیش‌بینی بازدارنده را فعال می‌کند. این نورون ها برای کنترل حرکت و تصمیم گیری حیاتی هستند. یک جهش MEIS2 که از بیماران مبتلا به ناتوانی ذهنی شدید شناخته شده است، این فرآیندها را مختل می کند. این مطالعه بینش های ارزشمندی را در مورد رشد مغز و پیامدهای جهش های ژنتیکی ارائه می دهد.
رشد سلول های عصبی
سلول های عصبی نمونه بارز روابط خانوادگی در هم تنیده هستند. سلول‌های تخصصی که مغز را تشکیل می‌دهند در صدها نوع مختلف وجود دارند که همگی از مجموعه محدودی از سلول‌های پیش‌ساز تعمیم‌یافته – «والدین» نابالغ آنها ایجاد می‌شوند.
در طول رشد، تنها مجموعه خاصی از ژن ها در یک سلول پیش ساز فعال می شوند. زمان دقیق و ترکیب ژن‌های فعال شده تعیین می‌کند که سلول کدام مسیر رشدی را طی کند. در برخی موارد، سلول های پیش ساز ظاهراً یکسان به نورون های متفاوتی تبدیل می شوند.
در برخی دیگر، پیش سازهای مختلف باعث ایجاد یک نوع سلول عصبی می شوند.
این پیچیدگی شگفت‌انگیز است و به راحتی نمی‌توان آن را در آزمایشگاه از هم جدا کرد. با این وجود کریستین مایر و تیمش تصمیم گرفتند این کار را انجام دهند.
آنها به همراه همکاران در مونیخ و مادرید، اکنون قطعه پازل دیگری را به درک ما از رشد نورون اضافه کردند.
روابط سلولی بازدارنده
دانشمندان شکل‌گیری نورون‌های بازدارنده‌ای را که انتقال‌دهنده عصبی GABA را تولید می‌کنند، مطالعه کردند، سلول‌هایی که طیف وسیعی از تنوع را نشان می‌دهند.
در مغز بزرگسالان، نورون‌های بازدارنده می‌توانند به صورت موضعی عمل کنند، یا می‌توانند آکسون‌های دوربرد را به مناطق دورافتاده مغز گسترش دهند.
“اینترنورون های” متصل محلی بخشی جدایی ناپذیر از مدار قشر مغز هستند که به طور متقابل نورون های قشری را به هم متصل می کنند. از سوی دیگر، «نرون‌های برون‌افکن» دوربرد، عمدتاً مناطق زیر قشری را پر می‌کنند.
آنها به رفتار با انگیزه، یادگیری پاداش و تصمیم گیری کمک می کنند. هر دو نوع، بین نورون ها و نورون های فرافکنی، از یک ناحیه از مغز در حال رشد منشا می گیرند. از اینجا، نورون های تازه متولد شده به مکان های نهایی خود در مغز مهاجرت می کنند.
کریستین مایر و تیمش با استفاده از یک رویکرد بارکدینگ ، روابط خانوادگی بین سلول های پیش ساز و نورون های بازدارنده جوان را دنبال کردند.
آنها کشف کردند که پروتئینی به نام MEIS2 نقش مهمی ایفا می کند زمانی که یک سلول پیش ساز «تصمیم می گیرد» که آیا باید به یک نورون بین اعصاب تبدیل شود یا به یک نورون طرح ریزی: MEIS2 به ماشین سلولی کمک می کند تا ژن های مورد نیاز برای تبدیل شدن یک سلول پیش ساز را فعال کند. نورون فرافکنی
پروتئینی با تأثیر گسترده
برای پیشبرد این توسعه، MEIS2 با پروتئین دیگری به نام DLX5 همکاری می کند. هنگامی که MEIS2 از دست رفته یا به درستی کار نمی کند، توسعه نورون های برون ریزی متوقف می شود و بخش بزرگتری از سلول های پیش ساز به جای آن به نورون های داخلی تبدیل می شوند. با این حال، MEIS2 به تنهایی نمی تواند این کار را انجام دهد.
کریستین مایر توضیح می‌دهد: «آزمایش‌های ما نشان می‌دهد که MEIS2 و DLX5 باید در یک زمان و در سلول‌های یکسان با هم جمع شوند. تنها ترکیبی از این دو، ژن‌هایی را که توسعه نورون‌های برون‌افکنی را هدایت می‌کنند، به‌طور کامل فعال می‌کند.»
اهمیت این فرآیند با گزارش‌های قبلی در مورد یک نوع MEIS2 که در بیماران مبتلا به ناتوانی‌های ذهنی و رشد تاخیری یافت شده بود، تأکید می‌کند.
به دلیل یک تغییر کوچک در ژن MEIS2، پروتئین کمی متفاوت تولید می شود. تیم اطراف کریستین مایر این نوع MEIS2 را در آزمایش‌های خود آزمایش کردند و دریافتند که منجر به شکست در القای ژن‌های خاص مورد نیاز برای تشکیل نورون‌های پیش‌بینی می‌شود.
کریستین مایر می‌گوید: «ناتوانی MEIS2 در فعال‌سازی ژن‌های ضروری برای تشکیل نورون‌های برون‌افکنی ممکن است به اختلالات رشد عصبی کمک کند، مانند مواردی که در بیماران مبتلا به جهش در ژن کدکننده این پروتئین مشاهده می‌شود.»
کنترل پیچیده توسط ژن ها
محققان با شیفته این کشف، مکانیسمی را بررسی کردند که توسط MEIS2 ژن‌های خاص نورون پیش‌بینی را فعال می‌کند.
بیماران مبتلا به جهش در MEIS2 از طیف متنوعی از اثرات، مانند بی نظمی در انگشتان، اختلال در رشد ریه به مغز، یا ناتوانی های ذهنی رنج می برند.
کریستین مایر می گوید: در نگاه اول، این علائم هیچ وجه اشتراکی ندارند. این نشان می دهد که چقدر مهم است که بفهمیم ژن ها اغلب نقش های بسیار متفاوتی در قسمت های مختلف بدن دارند.
ژنوم دارای میلیون‌ها عنصر تنظیم‌کننده غیرکدکننده مانند تقویت‌کننده‌ها، پروموترها و عایق‌ها است.
این عناصر در واقع برای خود پروتئین ها کد نمی کنند، اما مانند سوئیچ ها عمل می کنند و زمان و مکان روشن و خاموش شدن ژن ها را کنترل می کنند. تقویت‌کننده‌ها، که بخشی از ژنوم هستند، مانند مفسرها در سلول هستند.
اگر MEIS2 و DLX5 با هم وجود داشته باشند، مجموعه خاصی از تقویت کننده ها فعال می شود.
این مجموعه خاصی از تقویت‌کننده‌ها است که ژن‌های نورون پیش‌بینی را در مغز القا می‌کند. کریستین مایر توضیح می‌دهد که در قسمت‌های دیگر بدن، MEIS2 با پروتئین‌های دیگر تعامل می‌کند تا مجموعه‌های مختلفی از تقویت‌کننده‌ها را القا کند.
مطالعات اخیر در مقیاس بزرگ توالی یابی کل اگزوم در بیماران، شناسایی سیستماتیک و بسیار قابل اعتمادی از ژن های خطر برای اختلالات رشد عصبی ارائه کرده است.
مطالعات آتی با تمرکز بر تعاملات مولکولی بین پروتئین‌های کدگذاری شده توسط این ژن‌های خطر، مانند MEIS2، راه را برای درک جامع مکانیسم‌های بیولوژیکی زیربنای اختلالات رشد عصبی هموار خواهد کرد.
